Lập gia đình và sinh con đầu lòng ở tuổi 40, NSƯT Mỹ Duyên cho rằng, dù hạnh phúc tìm đến muộn màng nhưng chị vẫn là người may mắn hơn so với nhiều đồng nghiệp. Hiện tại, chị hài lòng với cuộc sống hôn nhân viên mãn bên ông xã Việt kiều Đức. Hàng ngày, ngoài lịch đi diễn kịch hoặc đóng phim, chị cố gắng làm tròn bổn phận làm mẹ, chăm sóc cậu con trai Philly 6 tuổi. Chị cũng hỗ trợ chồng trong việc kinh doanh thương hiệu xúc xích.
Mỹ Duyên kể rằng, trước khi quen ông xã, chị từng nghĩ mình không có duyên trong chuyện tình cảm. "Thời điểm đó, tôi không còn ở cái tuổi để có những mối quan hệ kiểu 'chơi bời' nữa, nên tôi xác định nếu gặp được người phù hợp thì sẽ sinh con. Khi gặp anh Phước (ông xã của Mỹ Duyên), tôi chỉ biết yêu hết mình, vun vén cho mối quan hệ đó và không hề đặt nặng việc sẽ gắn bó lâu dài, bởi tôi nghĩ chuyện đó còn phụ thuộc vào hoàn cảnh, nhiều yếu tố khác tác động". Khi quyết định sinh con, Mỹ Duyên muốn ông xã có một chỗ ở ổn định, chị không chấp nhận chuyện đi thuê nhà. "Mọi người nghĩ chắc tôi giàu có lắm khi làm diễn viên nổi tiếng nhưng sự thật không phải thế. Thu nhập của tôi cũng chỉ vừa đủ. Lúc yêu anh Phước, tôi vẫn ở nhà của bố mẹ cùng các anh chị khác. Anh ấy thì mới ra trường, đi làm được vài năm nên chưa tích cóp được tài sản", chị chia sẻ.
Ngay trong chuyện sinh con, diễn viên Xóm nước đen cũng bàn bạc rất kỹ với chồng. Chị quan niệm, có con gái hay con trai không quan trọng nhưng chị chỉ muốn sinh một con bởi tuổi chị không còn trẻ. Mỹ Duyên nhớ lại: "Tôi đã đi tham khảo rất nhiều nơi về việc làm thể nào cho dễ đậu thai. Tôi đã thử theo lời khuyên của họ và may mắn đậu thai luôn. Tôi biết mình lớn tuổi, có thai sẽ rất nguy hiểm nên lúc bầu 4-5 tháng, tôi liên tục đi kiểm tra xem sức khỏe em bé thế nào. Tôi đã phải đi chọc ối xét nghiệm dù ông xã phản đối. Tôi tìm cách thuyết phục anh ấy: 'Nếu con có bị gì, em sẽ không sống nổi. Em cũng không thể sống cả đời với con được. Vì thế, em muốn biết con ra sao. Nếu anh không đi với em, em sẽ đi một mình'. Và cuối cùng anh ấy phải chiều tôi. Gia đình nhà nội thì nói, dù thai nhi có làm sao vẫn giữ lại bằng mọi giá. May sao, ông trời thương tôi nên thai nhi hoàn toàn khỏe mạnh". Cũng sau lần chọc ối đó, Mỹ Duyên sợ, không dám sinh thêm con nữa. Chị nói: "Tôi chỉ hy vọng mình sống đến ngày con trai tự lập được, chứ không nghĩ đến chuyện con sẽ nuôi mình".
Khi hỏi về con trai Philly, ánh mắt Mỹ Duyên ánh lên vẻ tự hào. Chị khoe, cậu con trai có gương mặt giống hệt nhà nội và đang học tiểu học. Chị thừa nhận mình quá yêu thương con nên hay chiều chuộng cậu bé. Trong khi đó, chồng chị lại khá nghiêm khắc, dạy con phải tự lập ngay từ lúc nhỏ. "Tôi hay bị chồng la: 'Em phải để con tự làm rồi trưởng thành chứ em không thể ở bên con đến hết đời được'. Nhiều lúc anh Phước đuổi tôi ra khỏi phòng để anh dạy con. Cũng vì thế mà cậu bé hơi sợ bố, khi ở bên mẹ thì Philly nhõng nhẽo lắm".
Ông xã Mỹ Duyên là người gốc Huế nên rất kỹ tính trong cuộc sống hàng ngày, đặc biệt là chuyện bếp núc. Không chỉ đòi hỏi món ăn ngon, anh còn thích bày biện đồ ăn sao cho thật đẹp. Mỹ Duyên lại khá vụng về ở khoản nấu nướng. Sau nhiều năm chung sống, từ việc là 'bếp phụ' của ông xã, nữ nghệ sĩ đã tích cực học nấu ăn để trở thành 'đầu bếp chính' trong nhà. Trong mắt Mỹ Duyên, ông xã dù khó tính nhưng lại rất tâm lý khi luôn ủng hộ vợ hết mình trong sự nghiệp diễn xuất. Anh và con trai là khán giả thường xuyên đến sân khấu xem chị diễn kịch. Mỗi khi Mỹ Duyên bận tập kịch hoặc đóng phim, anh giúp chị việc nhà và chăm sóc con trai. Cả hai vợ chồng chị cũng không bao giờ xen vào công việc của nhau.
Trước thắc mắc sao không theo chồng chuyển sang Đức định cư, Mỹ Duyên giải thích, cả chị và chồng đều muốn sống ở Việt Nam: "Tôi chưa bao giờ có ý định sẽ sang Đức sống hẳn. Ngày trước, tôi đã thẳng thắn bày tỏ điều này với anh Phước khi mối quan hệ của chúng tôi tiến xa hơn. Nếu anh muốn tôi sang Đức, có lẽ tôi sẽ không lấy anh đâu. Ai từng sống ở nước ngoài sẽ hiểu cảm giác như mình không thuộc về nơi đó và thấy rất cô đơn. Còn ở Việt Nam, tôi được sống và làm những gì mình thích". Tuy nhiên, gia đình nhà nội định cư ở Đức nên hàng năm, vợ chồng Mỹ Duyên đều sắp xếp thời gian để đưa con trai sang thăm họ hàng.
Mới đây, Mỹ Duyên khiến không ít khán giả thích thú khi trở lại màn ảnh rộng với vai 'nữ hoàng chửi thề' Thùy Linh trong phim điện ảnh Tháng năm rực rỡ của đạo diễn Nguyễn Quang Dũng. Chị tâm sự, dù thời lượng xuất hiện trên phim khá ít ỏi nhưng chị đã rất lo lắng để thể hiện cá tính mạnh mẽ của nhân vật này. Trước khi quay, chị tìm hiểu kỹ kịch bản để nói những câu thoại chửi thề sao cho thật duyên dáng và ngọt, chứ không gây phản cảm cho người xem.