Trong tập cuối phim Độc đạo lên sóng tối 20/11, vụ án Quân "già" kết thúc, nhiều trùm ma túy bị kết án tử hình, Hồng - nhân vật chính do Doãn Quốc Đam thể hiện - đối mặt với nhiều nỗi đau khác.
Khương, người em nuôi được Hồng hết lòng bảo vệ, tuyên bố cả hai không còn là anh em sau khi xem đoạn video ghi lại cảnh bố mình cãi vã với con trai nuôi rồi qua đời. Khương cho rằng Hồng cố tình để bố nuôi chết, trả thù cho cái chết của bố đẻ năm xưa. Khương sau đó vào tù nên Hồng càng bị gia đình quay lưng.
Ngày trở về sau rất nhiều biến cố, Hồng bị Tuyết (Thanh Quế) trách móc vì đã bán đứng gia đình, vì lòng thù hận mà đẩy Khương vào tù. Mẹ nuôi cũng vừa khóc vừa chất vấn Hồng: "Ông ấy tin anh, tôi tin anh, gia đình này tin anh, vậy mà...". Cuối cùng, Hồng chỉ còn biết quỳ xuống thay cho lời tạ tội. Anh lặng lẽ rời khỏi ngôi nhà mà bản thân mình đã hy sinh rất nhiều để bảo vệ.
Hồng mang nỗi đau mất cha mẹ, lạc mất em trai từ nhỏ đến sống cùng gia đình bà Mộc (NSƯT Nguyệt Hằng) và Lê Toàn (NSƯT Hoàng Hải) - một ông trùm xã hội đen đã rửa tay gác kiếm. Khương (Duy Hưng) là con riêng của ông Toàn, luôn coi Hồng như anh trai ruột. Có tư chất thông minh, tính tình chín chắn nên Hồng được vợ chồng ông Toàn tin tưởng, giao cho điều hành cơ nghiệp cũng như bảo vệ em trai. Tuy nhiên, anh không quên được nỗi đau mất người thân nên luôn lần theo những manh mối và phát hiện ra sự thật về việc cha nuôi có liên quan đến ba đàn em gồm Quân "già" (NSƯT Vĩnh Xương), Hưng "khẹc" (NSƯT Chí Trung) và Dương "cơ bắp" (NSƯT Hồ Phong) cũng như cái chết của cha đẻ mình năm xưa. Anh trở thành tay trong của công an, tham gia vào đường dây vận chuyển ma túy xuyên biên giới, để tìm kiếm sự thật đồng thời trả thù cho gia đình. Thù hận và trách nhiệm đan xen khiến Hồng luôn sống trong trạng thái day dứt.
Trong tập cuối, Hồng tìm được người em trai ruột thất lạc năm xưa nhưng chỉ viết thư tay nói rõ tâm tình, không dám lộ diện vì sợ làm xáo trộn cuộc sống yên bình của em. Trở thành người không còn gia đình sau khi bị em dâu và mẹ nuôi hờn trách, anh trở về tìm mẹ con Diễm (Việt Hoa) như đã hứa. Trong lúc ôm hoa chờ Diễm mở cửa, anh bị Tân "khẹc" (Duy Nam) bất ngờ đâm thẳng vào bụng. Phim kết thúc bằng hình ảnh Diễm gào khóc trước cơ thể đầy máu của Hồng, sau đó bổ sung cáo trạng cho thấy Tân "khẹc" giết người, có trách nhiệm chi trả viện phí và bồi thường cho Hồng, khiến khán giả phở phào vì nhân vật chính chưa chết.
Kết thúc của Độc đạo khiến nhiều khán giả tiếc nuối, bức xúc thay cho nhân vật chính. Nhân vật Tuyết do Thanh Quế thể hiện bị chỉ trích không có tư cách mạt sát Hồng khi cô mới chính là người gây ra nhiều nghiệp chướng cho Khương trước khi được cảm hóa.
Nhiều khán giả cũng trách đạo diễn quá tàn nhẫn với nhân vật chính khi để anh phải chịu oan ức, bị gia đình ghẻ lạnh khi chưa kịp để lại lời giải thích. Bên cạnh đó, một số cho rằng cái kết mở khi để Hồng chỉ bị thương chứ không chết là hợp lý với phim này. Họ hy vọng phim có phần hai. "Thương Hồng quá, mọi hiểu lầm chưa đc làm sáng tỏ, vậy mà đã hết phim. Khóc một dòng sông rồi, thất vọng quá. Đạo diễn bất công lắm, hận ông lắm, từ mai sẽ không xem nữa", một khán giả tên Thúy Ngân để lại bình luận trên fanpage của nhà phát hành.