Đó là tin tuyển dụng người mẫu của công ty do chị em Thúy Hằng - Thúy Hạnh lập nên. Được mẹ đưa đi thi tuyển, Hồng Diễm vốn chỉ định thử sức trong thời gian chờ ôn thi đại học năm thứ hai nhưng chẳng ngờ lại được cựu siêu mẫu Thúy Hằng lập tức nhận làm học trò và ký hợp đồng. Trở thành một người mẫu, Hồng Diễm thường xuyên trở thành gương mặt mở màn khi catwalk vì vóc dáng nhỏ nhắn, gương mặt xinh đẹp. Cô từng đoạt giải người mẫu được yêu thích nhất của công ty. Đây cũng là con đường mở ra cho cô nhiều cơ hội mới ở showbiz như đóng quảng cáo, làm MC...
Cơ duyên đến với phim ảnh của cô cũng tình cờ chẳng kém gì nghề người mẫu. Nhờ trúng nhiều quảng cáo và đóng nhiều TVC, cô được nhà sản xuất của một số bộ phim biết mặt và gọi đi casting. Lúc đó, Hồng Diễm nhận lời thử vai cũng chẳng vì mục tiêu hay tham vọng gì to tát mà chỉ nghĩ đơn giản "cứ có việc kiếm ra tiền thì đi làm thôi".
Bộ phim đầu tiên của cô là Chàng trai đa cảm do đạo diễn Trần Trung Dũng thực hiện. Lúc ấy, Hồng Diễm đi casting vai chính nhưng lại chỉ nhận được vai phụ. Ngày đầu tiên đi quay, cô chẳng biết làm gì, ngây ngô mang tất cả những phong thái của các công việc đang làm vào nhân vật. Cô thừa nhận vai diễn ngày đó được đẩy lên rất nhiều nhờ lồng tiếng chứ bê nguyên giọng nói ít cảm xúc, như học thuộc của mình vào thì chắc chắn không tạo được hiệu ứng như vậy. Nếu như lúc mới tham gia Chàng trai đa cảm cô bị đạo diễn chê điệu, cách nói như MC truyền hình và mang phong thái lúc nào cũng phải đẹp của một người mẫu vào phim thì đến khi gần đóng máy, cô lại được nhận xét hợp làm diễn viên và nhất định sẽ trở thành ngôi sao. Nghe vậy cô cũng chẳng nghĩ nhiều về việc chuyên tâm cho con đường diễn xuất. Bộ phim truyền hình đầu tiên kết thúc cũng là lúc cô có bầu rồi lui về tập trung cho thiên chức làm vợ, làm mẹ.
Đến khi con trai đầu lòng được ba tháng tuổi, Hồng Diễm mới tiếp tục nhận một vai nhỏ trong sitcom Những người độc thân vui vẻ. Cô vẫn còn nhớ khi đó mình béo đến mức trông nổi bần bật khi lên hình cùng các diễn viên gạo cội như NSND Quốc Khánh, NSND Minh Hằng... nhưng vì thích diễn xuất nên được mời là đi luôn. Khả năng diễn xuất khi ấy còn hạn chế nên khi mới vào phim, cô bị đạo diễn Trọng Trinh mắng mỏ suốt mấy ngày. "Bị mắng nhiều quá, tôi cứ nghĩ mình không thể làm được và xấu hổ đến mức không dám ăn cơm đoàn. Thế nhưng, sau vài ngày, tình hình dần trở lên tốt hơn và càng đến cuối phim, tôi càng được khen. Cũng nhờ vậy, tôi mới được anh Trọng Trinh gọi vào phim Cầu vồng tình yêu sau đó", Hồng Diễm vừa cười vừa kể với Ngoisao.net.
Mộc Miên trong phim Cầu vồng tình yêu là vai diễn dài hơi thứ hai của Hồng Diễm, đồng thời tạo nên bước ngoặt lớn trong sự nghiệp diễn xuất của cô. Cô và Hồng Đăng trở thành cặp diễn viên được yêu thích nhất thời bấy giờ (năm 2011). Nhiều người ủng hộ tình yêu của Minh Khang - Mộc Miên trong phim đến mức "đẩy thuyền" cho Hồng Đăng và Hồng Diễm trở thành cặp đôi thật dù cả hai ở ngoài đời đều đã có gia đình. Vô số lời mời chụp ảnh bìa tạp chí, đóng quảng cáo chung với Hồng Đăng ập đến nhưng Hồng Diễm đều phải từ chối vì... mang bầu lần hai và tăng 18 kg. "Sau khi phim đóng máy, tôi bắt đầu có bầu và ngày phim chiếu tập cuối cùng cũng là ngày tôi lên bàn đẻ. Vì thế, tôi chẳng được hưởng chút hiệu ứng nào từ bộ phim", nữ diễn viên nhớ lại.
Hồng Diễm bảo, nếu như Hồng Đăng bật lên hẳn sau Cầu vồng tình yêu thì cô lại "xịt" luôn. Sau khi có em bé thứ hai, suốt nhiều năm trời, chẳng đạo diễn nào mời cô đi đóng phim. Ở nhà trông con, xem đồng nghiệp đóng phim, cô nhớ ánh hào quang của nghề diễn, nhớ cảm giác được biết mặt biết tên và muốn trở lại trường quay nhưng chẳng có kịch bản nào được gửi đến. Mãi đến 2016 mới có lời mời thì dự án đó không may mắn lại phải dừng lại và chuyển cho êkíp khác thực hiện, cô càng hụt hẫng hơn. Từng có lúc cô nghĩ con đường với phim ảnh của mình đã hoàn toàn dừng lại, không có cơ hội đi tiếp được nữa.
Đến năm 2017, sau hơn 5 năm tạm dừng đóng phim, Hồng Diễm mới có cơ hội tái xuất màn ảnh với phim Mátxcơva mùa thay lá. Cô tiếp tục đóng cặp cùng Hồng Đăng. Đó cũng là cột mốc ghi dấu sự trở lại của cô với con đường nghệ thuật. Từ đó, cô liên tục xuất hiện và ngày càng được đánh giá cao về diễn xuất qua các phim Cả một đời ân oán và Hoa hồng trên ngực trái.
Năm 2020, Hồng Diễm thắng lớn với hai giải thưởng Cánh Diều Vàng và VTV Awards cho vai Khuê trong phim Hoa hồng trên ngực trái. Được cả giới chuyên môn lẫn khán giả công nhận, Hồng Diễm quyết định bước ra khỏi vùng an toàn của mình để thử sức trong một dạng vai hoàn toàn khác so với Mộc Miên của Cầu vồng tình yêu, Dung của Cả một đời ân oán hay Khuê của Hoa hồng trên ngực trái. Cuộc thử nghiệm này khiến cô vừa hứng khởi vừa hồi hộp mong chờ phản hồi của khán giả.
Khởi nghiệp làm người mẫu để rồi thành danh với phim ảnh, Hồng Diễm bảo đó không phải là con đường mà cô chủ động tính toán. Nữ diễn viên tự nhận mình là người an phận, không quá tham vọng và luôn thích những điều an toàn. Cô đến với nghề diễn chỉ vì nghề người mẫu đòi hỏi những cô gái trẻ hơn, chân dài rồi ở lại cũng chỉ vì thích cảm giác được làm việc và được nhiều người nhớ đến. Hồng Diễm không khát khao phải làm nghề bằng mọi giá, không sẵn sàng đánh đổi gia đình lấy sự nghiệp, cũng không đặt ra mục tiêu trở thành ngôi sao và tất cả những gì có được ngày hôm nay đều nhờ chữ duyên.